מחקרי היחידה למחקרים קליניים

פרטי המחקר: מחקר שלב 3 להערכת היעילות והבטיחות של פגוזפרמין (pegozafermin) בנבדקים עם דלקת כבד שומני הקשורה לליקוי מטבולי (MASH) ועם פיברוזיס

שם חוקר ראשי: פרופסור זיו בן ארי

מספר הלסינקי: 0017-25 

המחלה הנחקרת: להעריך את השפעת פגוזפרמין (pegozafermin) על הפחתת הסיכון לתוצאות הקליניות הכלולות במדד ההערכה המורכב, בהשוואה לפלצבו

תנאי קבלה עיקריים

קריטריונים עיקריים להכללה:

1. על הנבדקים להיות בגיל 18 עד 80, כולל, בעת החתימה על טופס ההסכמה מדעת (ICF). בכל מקרה, יש לפעול בהתאם להגדרה לגיל המינימלי לאדם בגיר בתקינה המקומית. 

2. גברים או נשים. סוג הנבדק ומאפייני המחלה

3. MASH (שנקראה בעבר NASH) שאומתה בביופסיה, לפי ביופסיה שנערכה בעבר או לפי ביופסיה בזמן הסינון:

1. קבוצה א: נבדקים עם פיברוזיס בדרגה F2 או F3 לפי מערכת NASH CRN וציון NAS‏ ≥ 4, עם ציון 1 לפחות בכבד שומני, ניוון עם התנפחות ודלקת באונות הכבד,

2. קבוצה ב: נבדקים שאינם עונים על הקריטריונים לקבוצה א לפי NAS ויש להם פיברוזיס בדרגה F3 עם ציון 1 לפחות בקטגוריה דלקת שומנית. קבוצה זו תכלול נבדקים עם NAS < 4 ו/או ציון 0 בקטגוריית ניוון עם התנפחות. 

ביופסיה קודמת, שנלקחה במהלך ששת החודשים שלפני יום הסינון הראשון (כלומר, יום החתימה על טופס ההסכמה מדעת [ICF]) היא קבילה אם היא נחשבת מתאימה לפענוח ועומדת בקריטריונים של המחקר לפי קונצנזוס שהושג בפענוח מרכזי, אם לא היה לנבדק שינוי מהותי בסטטוס המטבולי (איזון סוכרת, היפרליפידמיה או ירידה או עלייה במשקל בשיעור > 5%). 

ייתכן ששיעור הנבדקים שיגויסו עם פיברוזיס בדרגה F2 יוגבל לכ-35% מכלל הנבדקים בקבוצה א, לפי שיקול דעתו של היזם.

4. מדד מסת הגוף (BMI) בזמן הסינון ≥ 25.0‏ ק"ג/מ"ר (≥ 23.0 ק"ג/מ"ר, במדינות באסיה) וכן < 50.0 ק"ג/מ'

5. על כל הנבדקות בעלות פוטנציאל להרות להסכים להשתמש באמצעי מניעה יעילים במיוחד במהלך המחקר ולהמשיך את השימוש בהם למשך 30 ימים לאחר קבלת המנה האחרונה של מוצר המחקר (IP) (בהתאם להמלצות הקבוצה לסיוע לניסויים קליניים [CTFG], ראה סעיף 10.4). אסור לנבדקות לתרום ביציות בתקופה זו. שיטות למניעת היריון המסתמכות על "ימים בטוחים" אינן נחשבות לשיטות יעילות במיוחד למניעת היריון. התנזרות הנבדקת ממין במהלך תקופת המחקר ולמשך 30 ימים לאחר קבלת המנה האחרונה של ה-IP היא קבילה אם זהו הנוהג הקבוע עבור הנבדקת.

6. נשים בעלות פוטנציאל להרות חייבות לקבל תוצאה שלילית בבדיקת דם לגילוי היריון בעת הסינון, ותוצאה שלילית בבדיקת שתן לגילוי היריון ביום 1.

7. ‏אסור לנבדקים לתרום זרע בתקופה זו. על נבדקים פעילים מינית שבת הזוג שלהם הרה להסכים להשתמש בקונדומים.

8. מסוגלים לחתום על הסכמה מדעת, הכוללת היענות לדרישות ולהגבלות המפורטות ב-ICF ובפרוטוקול זה.

9. ‏אסור לנבדקים להשתתף באף מחקר התערבותי אחר לכל אורך תקופת המחקר.

מאפיינים נוספים:

10. סיכון מוגבר מסיבות הקשורות למטבוליזם, הבא לידי ביטוי בעמידה בלפחות שניים מהקריטריונים הבאים בזמן הסינון (לקוח מהקריטריונים DELPHI לסיכון קרדיומטבולי [Rinella, 2023]):

1. BMI ≥ 25 ק"ג/מ"ר (23 ק"ג/מ"ר באסיה) או היקף מותניים > 94 ס"מ (גברים) > 80 ס"מ (נשים) או ערך שקול עם התאמה לפי המוצא האתני

2. רמת סוכר בדם בצום ≥ 5.6 מילימולר (100 מ"ג/ד"ל) או רמת סוכר בדם שעתיים אחרי העמסת סוכר ≥ 7.9 מילימולר (≥ 140 מ"ג/ד"ל) או HbA1c ≥ 5.7% (39 מילימולר) או סוכרת מסוג 2 (T2DM) או טיפול בסוכרת מסוג 2

3. לחץ דם ≥ 130/85 ממ"כ או טיפול תרופתי ספציפי להורדת לחץ דם

4. רמת טריגליצרידים בדם ≥ 1.70 מילימולר (≥ 150 מ"ג/ד"ל) או טיפול להורדת שומנים

5. רמת HDL-c בדם ≤ 1.0 מילימולר (40 מ"ג/ד"ל) לגברים או ≤ 1.3 מילימולר (< 50 מ"ג/ד"ל) לנשים או טיפול להורדת שומנים

11. סיכון מוגבר לפיברוזיס בדרגה 2 או 3 לפי:

1. ערך AST ≥ 25 יח'/ל'

או

2. אם רמת ה-AST ≥ 20 וגם < 25 יח'/ל' נדרשת אחת מהתוצאות הבאות:

1. VCTE ≥ 8.5 kPa

2. ציון ELF ≥ 9.8

3. ציון FIB-4 ≥ 1.3

4. MRE ≥ 3.2 kPa לפי בדיקה שנערכה במהלך שלושת החודשים שלפני הסינון.

או

3. ביופסיית כבד שבוצעה במהלך 12 החודשים שלפני הסינון והצביעה על פיברוזיס בדרגה 2 או 3. הערה: על הנבדק להיות מוכן לעבור ביופסיה חדשה בזמן הסינון לצורך בדיקת ההתאמה למחקר אם הביופסיה נערכה מחוץ לטווח ששת החודשים של תקופת ההתאמה.

 

קריטריונים עיקריים לאי הכללה:

מחלת כבד

1. היסטוריה של הפרעה בכבד בעלת חשיבות קלינית שאיננה NASH, או חשד קליני להפרעה בכבד בעלת חשיבות קלינית שאיננה NASH, לרבות, בין השאר, הפטיטיס B או הפטיטיס C, הפטיטיס אוטואימונית, המוכרומטוזיס, מחלת כבד על רקע צריכת אלכוהול, דלקת ראשונית צלקתית בדרכי המרה, שחמת/דלקת ראשונית בדרכי המרה, חסר ב- alpha-1 antitrypsin, מחלת צליאק שאינה מאוזנת בטיפול או מחלת ווילסון. תבוצע בדיקת סרולוגיה בעת הסינון. נבדקים החיוביים לאנטיגן פני השטח של הפטיטיס B (HBsAg) לא ייכללו במחקר. נבדקים שתהיה להם תוצאה חיובית בבדיקת נוגדן נגד נגיף הפטיטיס C‏ (antiHCV) יעברו בדיקת PCR‏ (polymerase chain reaction) ל-RNA של נגיף הפטיטיס C‏ (HCV), ויתאימו להשתתפות במחקר רק אם יתקיימו התנאים הבאים:

1. נבדקים שזיהום HCV שלהם חלף באופן ספונטני (תוצאה חיובית לזיהום HCV בבדיקת סרולוגיה עם תוצאה שלילית מתועדת בבדיקת PCR ל-RNA של HCV וללא היסטוריה של זיהום HCV חריף בשלוש השנים שלפני הסינון).

2. נבדקים שאובחנו בעבר עם זיהום HCV כרוני, אשר הייתה להם תגובה וירולוגית לאורך זמן (SVR) אחרי טיפול שניתן לפחות שנתיים לפני הסינון.

2. השתלת כבד מתוכננת או היסטוריה של השתלת כבד. 

3. ממצאים המעידים על שחמת כבד (פיברוזיס בדרגה 4 לפי NASH CRN בביופסיה של הסינון לפי פענוח מרכזי) או היסטוריה של סמנים קליניים לאי פיצוי של הכבד, לרבות מיימת, אנצפלופתיה כבדית או דימום מדליות או ממצאים המעידים על סמנים כאלה.

4. ציון MELD‏ ≥ 12. יוצא מן הכלל: נבדקים עם ציון MELD‏ ≥ 12 יוכלו לקבל אישור להצטרף למחקר באישור נציג המעקב הרפואי בתנאי שציון ה-MELD הגבוה נובע רק מרמת בילירובין גבוהה המשנית לתסמונת גילברט.

5. כל מצב רפואי כרוני, שלדעת החוקר, עלול להציב את הנבדק בפני סיכון נוסף, לגרום לכך שהוא לא יוכל להיענות לדרישות הפרוטוקול או לשבש את תוצאות המחקר.

6. תוצאה חיובית בבדיקת COVID-19 או אבחון COVID-19 לאחר החתימה על ההסכמה אינם עילה לאי הכללה במחקר.

7. זיהום או תוצאה חיובית בבדיקות נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV-1 או HIV-2), בזמן הסינון.

8. מחלה קרדיווסקולרית או בכלי הדם של המוח שאינה יציבה או בעלת חשיבות קלינית:

1. תעוקת חזה לא יציבה, אוטם שריר הלב, ניתוח מעקף לעורק כלילי (CABG), התערבות כלילית מלעורית (PCI), התקף איסכמי חולף (TIA), או שבץ מוחי (CVA) במהלך ששת החודשים שלפני יום הסינון הראשון (כלומר, יום החתימה על ה-ICF).

2. מחלה סימפטומטית במסתמי הלב או מחלה מבנית אחרת בלב. 

3. אי ספיקת לב גדשתית סימפטומטית בדרגה 2 או יותר לפי הסיווג של איגוד הלב של ניו יורק (NYHA)

4. הפרעת קצב לב סימפטומטית, שאינה מאוזנת בטיפול, או בסיכון גבוה, או נטייה גנטית להפרעת קצב לב בסיכון גבוה, אצל הנבדק או קרוב משפחה מדרגה ראשונה.

5. דפיברילטור או קוצב לב מושתלים. 

6. מפרצת באבי העורקים הבטני בסיכון גבוה, מחלת כלי דם היקפיים שאינה מאוזנת בטיפול או היצרות סימפטומטית של עורק התרדמה.

 

9. יתר לחץ דם שאינו מאוזן בטיפול תרופתי בסינון, המוגדר כלחץ דם סיסטולי ממוצע > 160 ממ"כ ו/או לחץ דם דיאסטולי > 100 ממ"כ; בביקור סינון כלשהו או שאינם מקבלים מינונים יציבים של תרופות להורדת לחץ הדם במשך שישה שבועות לפחות לפני הסינון.

10.  מחלה בבלוטת התריס שאינה מאוזנת בטיפול תרופתי, או שאובחנה לאחרונה. נבדקים עם מחלה בבלוטת התריס המטופלת רשאים להתגייס למחקר אם החוקר סבור שמצבם יציב עם הטיפול שלושה חודשים לפחות לפני הסינון. נבדקים עם רמת TSH < 7 (לגיל < 65) או TSH < 10 (לגיל ≥ 65) בזמן הסינון יוכלו להשתתף במחקר אם הם אסימפטומטיים ואם החוקר הראשי יעריך שאין לרמות ה-TSH חשיבות קלינית.

11. סוכרת מסוג 2 (T2DM) שאינה מאוזנת בטיפול תרופתי או שאובחנה לאחרונה (≤ שלושה חודשים מאז האבחון):

1. רמת HbA1c‏ > 9.5% בזמן הסינון

2. על הנבדקים הנוטלים תרופות נגד סוכרת לקבל משטר טיפול רציף במשך שלושה חודשים לפחות לפני הסינון. (הערה: לטיפולים המבוססים על GLP-1, לרבות אגוניסטים של GLP-1, אגוניסטים כפולים של GLP-1/glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) או טיפולים משולבים אחרים עם GLP-1, נדרשים שישה חודשים של משטר טיפול רציף*. משטר טיפול רציף מוגדר כטיפול ללא הוספה או הפסקה של תרופות נגד סוכרת. התאמות של המינון (לדוגמה, בתקופת טיטור המינון) או החלפה לתרופה אחרת מאותה משפחה על סמך התגובה הקלינית, בהתאם לטיפול המקובל, הן מותרות. התאמות של מינוני אינסולין הן מותרות.

12. סוכרת מסוג 1

13. שינוי במשקל בשיעור גדול מ-5% בשלושת החודשים שלפני ביופסיית הכבד בסינון למחקר או שהנבדק מתכנן להתחיל תוכנית חדשה להרזיה או תוכנית אחרת הכרוכה בפעילות גופנית מאומצת (ראה סעיף 5.3). עם זאת, אם הנבדק נתן דגימה מביופסיה קודמת, השינוי המרבי המותר במשקל הוא 5% בין מועד הביופסיה הקודמת לבין יום הסינון הראשון.

נבדקים המקבלים אגוניסטים ל-GLP-1, אגוניסטים כפולים ל-GLP-1/GIP או טיפולים משולבים אחרים ל-GLP-1 אשר נרשמו ספציפית לצורך הרזיה, יכולים להתאים למחקר אם הם קיבלו משטר טיפול רציף** לפני השיבוץ באקראי, ומתכננים להישאר במשטר הטיפול הרציף במהלך המחקר. **משטר טיפול רציף מוגדר כשימוש רציף במשך שישה חודשים לפחות ללא עצירה משמעותית (> חודש אחד); עם זאת, התאמות של המינון הן מותרות.

שימוש קצר (כלומר, ≤ חודשיים) באגוניסטים ל-GLP-1, אגוניסטים כפולים ל-GLP-1/GIP או טיפולים משולבים אחרים ל-GLP-1 לפני הסינון, מכל סיבה, אינם עילה לאי הכללה אם הטיפול בתרופה הופסק לפחות 30 ימים לפני הסינון.

14. ניתוח בריאטרי במהלך חמש השנים שלפני הסינון או מתכנן לעבור ניתוח בריאטרי בתקופת המחקר. הליכים הפיכים, כגון טבעת קיבה מתכווננת (Lap-Band), מותרים אם הם הוסרו לפחות 12 חודשים לפני הסינון. הערה: הסרה של בלון תוך-קיבתי או ניתוח לא מוצלח יותר משנתיים לפני הסינון הם קבילים.

15. . היסטוריה של חבלה בעצם, שבר בעצם או ניתוח בעצם במהלך החודשיים שלפני הסינון, או סובל כיום ממחלת פאג'ט, אוסטאומלציה, פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס, חסר חמור בוויטמין D (רמת 25-hydroxyvitamin D‏≤ 5 נ"ג/מ"ל) או היסטוריה קודמת או ממצאים כלשהם המעידים על אוסטאופורוזיס (לרבות ציוני T נמוכים מ-2.5- בבדיקת ה-DXA של הסינון, בלי קשר לציון FRAX). נבדקים הלוקחים ביספוספונטים, או המקבלים טיפול מערכתי ארוך טווח (> ארבעה שבועות בששת החודשים שלפני הסינון) בגלוקוקורטיקואידים, כגון פרדניזון (prednisone), אינם מתאימים להשתתפות במחקר. אוסטאופניה עם אחד מהבאים בזמן הסינון היא עילה לאי הכללה: א. בנשים לאחר תום הווסת ובגברים בגיל ≥ 50: ציון 17 בכלי להערכה של סיכון גבוה לשברים (FRAX) (המוגדר כסיכון >≥ 20% לשבר חמור על רקע אוסטאופורוזיס ו/או >≥ 3% לשבר באגן ב-10 השנים הקרובות) בנשים לאחר תום הווסת ובגברים בגיל ≥ 50. הערה: ציון FRAX נדרש רק לנבדקים עם אוסטאופניה. ב. (ב) ציון Z < 2.0- לפי בדיקת DXA בנשים לפני תום הווסת ובגברים. הערה: הפרעות במפרקים או ברקמות חיבור (כגון דלקת מפרקים) אינן עילה לאי הכללה.

16.  היסטוריה של תסמונת קושינג.

17. היסטוריה של מחלה ממארת בחמש השנים שלפני הסינון, להוציא מחלת סרטן של תאי בסיס או תאי קשקש שטופלה בהצלחה או מחלת סרטן מקומית בצוואר הרחם. כל מחלת סרטן שאינה פולשנית מותרת אם היא טופלה כהלכה בשנתיים שלפני הסינון. נבדקים הנמצאים בבירור רפואי לגבי מחלה ממארת אינם מתאימים למחקר. כל היסטוריה של סרטן כבד ראשוני היא עילה לאי הכללה במחקר.

18. צריכת אלכוהול משמעותית כיום או בעבר, לתקופה של יותר משלושה חודשים רצופים במהלך שנה אחת שלפני הסינון (המוגדרת כציון ≥ 5 לגברים או ≥ 4 לנשים לפי מדד AUDIT-C), או ממצאים המעידים על שתייה לשוכרה ב-30 הימים האחרונים, הבאה לידי ביטוי באחד מהממצאים הבאים: א. רמת פוספטידילאתנול (PETH) > 200 נ"ג/מ"ל ב. ציון ≥ 5 לגברים או ≥ 4 לנשים במבחן לזיהוי הפרעות שימוש באלכוהול (AUDIT-C), המעיד על שימוש משמעותי (מסוכן או פעיל) באלכוהול אלא אם כן כל הנקודות התקבלו על סמך קטגוריה מס' 1.

19. היסטוריה של הפרעת שימוש בסמים או כל תלות אחרת בחומרים ממכרים (פרט לקפאין ולניקוטין), כפי שהיא מוגדרת במהדורה האחרונה של המדריך האבחוני והסטטיסטי למחלות נפש, בשנתיים שלפני הסינון. תוצאה חיובית בבדיקת קוקאין, 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) או פנציקלידין בשתן היא עילה לאי הכללה במחקר.

20. היסטוריה של מחלת אבני מרה סימפטומטית (אלא אם כן טופלה באמצעות כריתת כיס מרה), או כל מחלה סימפטומטית אחרת בדרכי המרה, הנמצאת בעיצומה.

21. דלקת לבלב חריפה בחמש השנים שלפני יום הסינון הראשון.

22. דלקת לבלב כרונית כיום או בעבר (יש לנבדק סימנים ותסמינים של פגיעה מתמשכת בלבלב). כריתת לבלב היא עילה לאי הכללה.

 

פרטי התקשרות:

צוות מחקרים כבד 03-7644924

מייל: גל חורי  galch@assuta.co.il 

פרטי המחקר: מחקר שלב 3 בהקצאה אקראית, כפול-סמיות ומבוקר פלצבו להערכת הבטיחות והיעילות של אפרוקסיפרמין בנבדקים עם שחמת כבד מפוצה עקב דלקת כבד שומני שלא על רקע אלכוהולי (NASH)/דלקת כבד על רקע הפרעה מטבולית (MASH).

שם חוקר ראשי: פרופסור זיו בן ארי

מספר הלסינקי: 0032-24 

המחלה הנחקרת: להעריך את ההשפעה של EFX בהשוואה לפלצבו על התמותה מכלל הסיבות ועל התוצאות הקליניות הקשורות לכבד, כפי שהן נמדדות לפי הזמן עד ההתרחשות הראשונה של אחד האירועים שהוגדרו מראש ונקבעו בנבדקים עם שחמת כבד מפוצה עקב NASH/MASH    

• להעריך את ההשפעה של EFX בהשוואה לפלצבו על נסיגת הפיברוזיס ללא החמרה ב-NASH/MASH בנבדקים עם שחמת כבד מפוצה המוכחת על-ידי ביופסיה עקב NASH/MASH בשבוע 96 (עוקבה 1 בלבד).

תנאי קבלה עיקריים

קריטריונים עיקריים להכללה: 

1. גברים ונשים שאינן בהיריון ואינן מניקות, בגיל 18-80 שנה, כולל, נכון ליום החתימה על טופס ההסכמה מדעת.

2. היסטוריה קודמת או נוכחות של סוכרת מסוג 2, או 2 מתוך 4 המרכיבים של תסמונת מטבולית (השמנת יתר, דיסליפידמיה, לחץ דם מוגבר, רמת גלוקוז מוגברת בצום)

3. עוקבה 1: שחמת כבד מפוצה (פיברוסיס דרגה 4) המוכחת על-ידי ביופסיה עקב NASH/MASH, מבוססת על קריאה במעבדה מרכזית. הביופסיה צריכה להילקח עד 365 ימים לפני הסינון עם פיברוזיס דרגה 4 וציון פעילות NAFLD  (NAS) של עד 3 נקודות ולפחות נקודה אחת בכל אחד מהמרכיבים הבאים:

1. סטואזיס (Steatosis) (ציון 0 עד 3)

2. Ballooning degeneration (ציון 0 עד 2)

3. ודלקת לובולרית (ציון 0 עד 3)

4. עוקבה 2: שחמת כבד מפוצה המוכחת על-ידי ביופסיה (פיברוזיס דרגה 4) ללא אטיולוגיה אפשרית אחרת למחלת כבד. הביופסיה צריכה להילקח בסינון או עד 365 ימים לפני הסינון עם אבחון של פיברוזיס דרגה 4 מפתולוג (קריאה במעבדה מרכזית או מקומית). נבדקים יכולים להכלל ע"י מדידת נוקשות הכבד ב- FibroScan(LSM) ו/או ציון פיברוזיס כבד מוגבר (ELF) אם תוצאות ביופסיה אינן זמינות

5. בדיקות במעבדה המרכזית שעומדות בכל הקריטריונים בזמן הסינון

6. עמידה בקריטריוני הכללה אחרים
   

קריטריונים עיקריים לאי הכללה:

1. סוכרת מסוג 1 או סוכרת סוג 2 לא יציבה

2. גורמים נוספים למחלות כבד בהתבסס על היסטוריה רפואית ו/או היסטולוגיה של הכבד, ו/או תוצאות מעבדה מרכזית

3. עמידה בקריטריוני אי-הכללה אחרים

 

פרטי התקשרות:

צוות מחקרים כבד 03-7644924

מייל: גל חורי  galch@assuta.co.il 

פרטי המחקר: מחקר שלב 3 להערכת היעילות והבטיחות של פגוזפרמין (Pegozafermin) בנבדקים עם שחמת כבד נפוצה הנובעת מדלקת כבד שומני הקשורה לליקויים מטבוליים (MASH)

שם חוקר ראשי: פרופסור זיו בן ארי

מספר הלסינקי: 0022-24 

המחלה הנחקרת: להעריך את השפעת פגוזפרמין על הפחתת הסיכון לתוצאות הקליניות הנמדדות באמצעות מדד הערכה מורכב, בהשוואה לפלצבו.

תנאי קבלה עיקריים

קריטריונים עיקריים להכללה:

1. מסוגל לתת הסכמה מדעת חתומה, הכוללת היענות לדרישות ולהגבלות המפורטות בטופס ההסכמה מדעת (ICF) ובפרוטוקול זה. 

2. על הנבדקים להיות בגיל 18 עד 75 כולל, בעת החתימה על ה-ICF. 

3. גברים או נשים. 

4. על הנבדקים להיות עם גורם סיכון מטבולי אחד לפחות מהרשימה הבאה: 

5. היקף מותניים  > 94 ס“מ לגברים או > 80 מ“מ לנשים 

6. T2DM (לפי היסטוריה רפואית ≥ שלושה חודשים לפני הסינון) או רמות סוכר בצום ≥ 100 מ”ג/ד”ל או HbA1c‏ ≥ 5.7% או טיפול ב-T2DM. 

7. רמת טריגליצרידים גבוהה בצום  (≥ 150 מ“ג/ד”ל) או מקבל טיפול להורדת שומנים 

8. רמת HDL-c נמוכה בצום (< 40 מ”ג/ד”ל לגברים או < 50 מ“ג/ד”ל בנשים) או מקבל טיפול להורדת שומנים 

9. יתר לחץ דם או מקבל טיפול ליתר לחץ דם, או לחץ דם סיסטולי ≥ 130 ממ”כ או לחץ דם דיאסטולי ≥ 85 ממ”כ 

10. מדד מסת הגוף (BMI) בזמן הסינון ≥ 25.0‏ (≥ 23.0 לנבדקים ממוצא אסייתי) וכן < 50.0 ק”ג/מ”ר

11. על הנבדקים לענות על הקריטריונים גם לשחמת כבד מפוצה (6א) וגם לאטיולוגיה MASH (6ב) כהגדרתן להלן (שחמת כבד ודאית או בסבירות גבוהה על רקע NASH לפי הקריטריונים המותאמים של Liver Forum:

12. ממצאים המעידים על שחמת כבד מפוצה – הנבדק חייב לענות על שני הקריטריונים הבאים: 

1. ביופסיה עדכנית או היסטורית עם שחמת כבד מאומתת לפי הערכה פתולוגית מרכזית עדכנית. 

ביופסיה קודמת, שנלקחה במהלך ששת החודשים שלפני יום הסינון הראשון (כלומר, יום החתימה על ה-ICF) היא קבילה אם היא נחשבת מתאימה לפענוח ועומדת בקריטריונים של המחקר לפי קונצנזוס שהושג בפענוח מרכזי, ואם לא היה לנבדק שינוי מהותי בסטטוס המטבולי לדעת החוקר (לדוגמה, ירידה במשקל בשיעור > 5%).

2. דירוג A לפי סיווג Child-Turcotte-Pugh 

2. ממצאים המעידים על אטיולוגיה של MASH: 

1. אין אטיולוגיה מלבד MASH לפי ההיסטוריה הרפואית והנתונים הקליניים הזמינים, לרבות ביופסיה בעת הסינון

2. ממצאים המעידים על דלקת כבד שומני או כבד שומני – על הנבדק לקיים את אחד מהקריטריונים הבאים: 

• דלקת כבד שומני (ממצאים המעידים על כבד שומני עם דלקת אונתית והתנפחות [ballooning] בביופסיה עדכנית) 

• כבד שומני עם או בלי דלקת אונתית או התנפחות (שאינו עונה על ההגדרה של דלקת כבד שומני) בביופסיה עדכנית. 

על הנבדקים להיות עם שני גורמי סיכון מטבוליים, לרבות השמנת יתר עם BMI ≥‏ 30 ק”ג/מ”ר או T2DM. 

• דלקת כבד שומני או כבד שומני שתועדו בעבר בביופסיית כבד או בבדיקת דימות, אך ללא ממצאים המעידים על כבד שומני או לדלקת כבד שומני כיום (burnt-out MASH) – על הנבדקים להיות עם שני גורמי סיכון מטבוליים, לרבות השמנת יתר עם BMI ≥‏ 30 ק”ג/מ”ר או T2DM. עד 15% מכלל הנבדקים שיעברו שיבוץ באקראי יגויסו על סמך הקריטריון הזה. 

נבדקים עם ”שחמת כבד קריפטוגנית“ שהאטיולוגיה שלה אינה ידועה לא ייכללו במחקר.

7. על כל הנשים בעלות פוטנציאל להרות (WOCBP) להסכים להשתמש באמצעי מניעה יעילים במיוחד במהלך המחקר ולהמשיך את השימוש בהם למשך 30 ימים לאחר קבלת המנה האחרונה של מוצר המחקר (IP) (בהתאם להמלצות הקבוצה לסיוע לניסויים קליניים [CTFG]). אסור לנבדקות לתרום ביציות בתקופה זו. שיטות למניעת היריון המסתמכות על שיטת ה-“ימים בטוחים” אינן נחשבות לשיטות יעילות במיוחד למניעת היריון. התנזרות הנבדקת ממין במהלך תקופת המחקר ולמשך 30 ימים לאחר קבלת המנה האחרונה של ה-IP היא מקובלת אם זהו הנוהג הקבוע עבור הנבדקת. 

8. נשים בעלות פוטנציאל להרות חייבות לקבל תוצאה שלילית בבדיקת דם לגילוי היריון בעת הסינון, ותוצאה שלילית בבדיקת שתן לגילוי היריון ביום 1. 

9. לנבדקים גברים אסור לתרום זרע במהלך המחקר ולמשך 30 ימים לאחר קבלת המנה האחרונה של ה-IP. על נבדקים פעילים מינית, שבת הזוג שלהם הרה, להסכים להשתמש בקונדומים. 

אסור לנבדקים להשתתף באף מחקר התערבותי אחר לכל אורך תקופת המחקר.

קריטריונים עיקריים לאי הכללה:

1. היסטוריה של הפרעה בעלת חשיבות קלינית בכבד שאיננה MASH, או חשד קליני להפרעה בעלת חשיבות קלינית בכבד שאיננה MASH, לרבות, בין השאר, הפטיטיס B או הפטיטיס C, הפטיטיס אוטואימונית, המוכרומטוזיס, מחלת כבד על רקע צריכת אלכוהול (לרבות MetALD), דלקת ראשונית צלקתית בדרכי המרה, שחמת/דלקת ראשונית בדרכי המרה, חסר ב- alpha-1 antitrypsin, מחלת צליאק שאינה מאוזנת בטיפול או מחלת ווילסון. תבוצע בדיקת סרולוגיה בעת הסינון. נבדקים החיוביים לאנטיגן פני השטח של הפטיטיס B (HbsAg) לא ייכללו במחקר. נבדקים שתהיה להם תוצאה חיובית בבדיקת נוגדן נגד נגיף הפטיטיס C‏ (antiHCV) יעברו בדיקת PCR‏) (polymerase chain reaction)) ל-RNA של נגיף הפטיטיס C (HCV), ויתאימו להשתתפות במחקר רק אם יתקיים אחד מהתנאים הבאים: 

1. נבדקים שזיהום HCV שלהם חלף באופן ספונטני (תוצאה חיובית לזיהום HCV בבדיקת סרולוגיה עם תוצאה שלילית מתועדת בבדיקת PCR ל-RNA של HCV וללא היסטוריה של זיהום HCV חריף בשלוש השנים שלפני הסינון). 

2. נבדקים החיוביים לנוגדן נגד HCV ושליליים ל-RNA של HCV בבדיקת PCR, אשר טופלו בעבר נגד זיהום הפטיטיס C כרוני והשיגו תגובה וירולוגית מתועדת, שנמשכה לאורך זמן, יתאימו למחקר אם שחמת הכבד לא הייתה קיימת בזמן הטיפול נגד HCV וקיים תיעוד לכך שהם ללא נגיפי HCV לפחות חמש שנים. 

2. השתלת כבד מתוכננת או היסטוריה של השתלת כבד. 

3. אי פיצוי של הכבד בעבר או ממצאים המעידים על אי פיצוי כיום, לרבות דימום מדליות בקיבה או בוושט, מיימת על רקע שחמת הכבד או אנצפלופתיה כבדית, דלקת צפק חיידקית ספונטנית או אי ספיקת כבד "חריפה או כרונית". 

4. דליות גדולות בוושט או בקיבה בעבר או ממצאים המעידים על דליות כאלה כיום או דליות עם סימנים מסוג "red-wale" בבדיקה אנדוסקופית בלי קשר לגודלן 

5. סרטן כבד ראשוני (HCC) בעבר או ממצאים המעידים על HCC כיום, כל נגע בכבד בגודל ≥ 1 ס“מ או שיש חשד לכך שהוא אינו שפיר בוודאות, מכל סיבה אחרת, שנראה בבדיקת דימות בסינון או רמת alpha-fetoprotein גבוהה (≥ 50 נ“ג/מ“ל) 

6.  פקקת בווריד השער או היסטוריה של פקקת בווריד השער 

7. תסמונת באד-קיארי או היסטוריה של תסמונת באד-קיארי 

8. דרגה B או C לפי סיווג Child-Pugh 

9.  VCTE >‏ ‎50 kPa לפי FibroScan בעת הסינון 

10. היסטוריה של הליך transjugular portosystemic intrahepatic shunt‏ (TIPS‏)

11. כל מצב רפואי חריף או כרוני, שלדעת החוקר, עלול להציב את הנבדק בפני סיכון נוסף, לגרום לכך שהוא לא יוכל להיענות לדרישות הפרוטוקול או לשבש את תוצאות המחקר. 

12. אשפוז בגלל מחלת הקורונה (COVID-19) בשלושת החודשים שלפני הסינון או במהלכו. תוצאה חיובית בבדיקת COVID-19 או אבחון COVID-19 לאחר החתימה על ההסכמה אינם עילה לאי הכללה במחקר. 

13. זיהום או תוצאה חיובית בבדיקות נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV-1 או HIV-2), בזמן הסינון. 

14. מחלה קרדיווסקולרית או בכלי הדם של המוח שהיא לא יציבה, בעלת חשיבות קלינית או אובחנה לאחרונה (במהלך ששת החודשים שלפני הסינון או במהלך הסינון): 

1. תסמונת כלילית חריפה, ניתוח מעקף לעורק כלילי (CABG), התערבות כלילית מלעורית (PCI), התקף איסכמי חולף (TIA), או שבץ מוחי (CVA, המורגי או איסכמי) במהלך ששת החודשים שלפני יום הסינון הראשון (כלומר, יום החתימה על ה-ICF). 

2. מחלה סימפטומטית במסתמי הלב או מחלה מבנית אחרת בלב 

3. אי ספיקת לב גדשתית סימפטומטית בדרגה  ≥ 2 לפי הסיווג של איגוד הלב של ניו יורק (NYHA) 

4. הפרעת קצב לב סימפטומטית, שאינה מאוזנת בטיפול, או בסיכון גבוה, או נטייה גנטית להפרעת קצב לב בסיכון גבוה, אצל הנבדק או קרוב משפחה מדרגה ראשונה. 

5. דפיברילטור מושתל או קוצב לב (פרט להליך אלקטיבי לא מורכב להשתלת קוצב לב שאינו דו-חדרי, אשר בוצע לפני שלושה חודשים לפחות). 

6. מפרצת באבי העורקים הבטני בסיכון גבוה, מחלת כלי דם היקפיים שאינה מאוזנת בטיפול או היצרות סימפטומטית של עורק התרדמה. 

7. בדיקת אק“ג בסינון עם ליקויים בעלי חשיבות קלינית המצריכים, לדעת החוקר, בדיקה וטיפול אפשרי. 

15. יתר לחץ דם שאינו מאוזן בטיפול תרופתי (המוגדר כלחץ דם סיסטולי > 160 ממ“כ, לחץ דם דיאסטולי > 100 ממ“כ; שאומת בבדיקה חוזרת) או שאובחן לאחרונה (במועד הסינון, חלפו < חודשיים מאז האבחון). נבדקים עם יתר לחץ דם המאוזן היטב בטיפול תרופתי, שמצבם הקליני יציב, רשאים להתגייס למחקר אם הם קיבלו מינון יציב של תרופות להורדת לחץ הדם במשך חודש אחד לפחות לפני הסינון. 

16. מחלה בבלוטת התריס שאינה מאוזנת בטיפול תרופתי, או שאובחנה לאחרונה. נבדקים עם מחלה בבלוטת התריס המטופלת רשאים להתגייס למחקר אם החוקר סבור שמצבם יציב עם הטיפול, לפחות שלושה חודשים לפני הסינון. 

17. T2DM שאינה מאוזנת בטיפול תרופתי, או שאובחנה לאחרונה (≤ שלושה חודשים מאז האבחון) (נבדקים עם T2DM שאובחנה לאחרונה רשאים לעבור סינון חוזר אם מצבם נחשב יציב שלושה חודשים לאחר מכן):

1. רמת HbA1c‏ > 9.5% בזמן הסינון.

2. על הנבדקים לקבל משטר טיפול יציב בתרופה לסוכרת במשך שלושה חודשים לפחות (≥ שישה חודשים במקרה של טיפולים המבוססים על אינקרטין, לרבות מונותרפיה או טיפול משולב) לפני הביופסיה (קודמת או בזמן הסינון), ולהמשיך לקבל טיפול יציב עד לשיבוץ באקראי. משטר טיפול יציב מוגדר כטיפול ללא הוספה או הפסקה של תרופות נגד סוכרת, אך מותר לאשר התאמות של המינון או מעבר לתרופה אחרת מאותה משפחה באותו המינון היחסי, בהתאם לטיפול המקובל. אם תידרש הבהרה נוספת, יש להתייעץ עם נציג המעקב הרפואי. 

18. סוכרת מסוג 1 

19. שינוי במשקל בשיעור > 5% בשלושת החודשים שלפני ביופסיית הכבד בסינון למחקר או בשיעור > 10% במהלך ששת החודשים שלפני ביופסיית הכבד בסינון למחקר, או שהנבדק מתכנן להתחיל תוכנית חדשה לירידה במשקל או תוכנית אחרת הכרוכה בפעילות גופנית מאומצת. אם הנבדק נתן דגימה מביופסיה קודמת, השינוי המרבי המותר במשקל הוא 5% בין מועד הביופסיה הקודמת לבין יום הסינון הראשון. 

20. ניתוח בריאטרי במהלך חמש השנים שלפני הסינון או מתכנן לעבור ניתוח בריאטרי בתקופת המחקר. הליכים הפיכים, כגון טבעת קיבה מתכווננת (Lap-Band), מותרים אם הם הוסרו לפחות 12 חודשים לפני הסינון. הערה: הסרה של בלון תוך-קיבתי או ניתוח לא מוצלח יותר משנתיים לפני הסינון הם קבילים. 

21. היסטוריה של חבלה בעצם, שבר בעצם או ניתוח בעצם במהלך החודשיים שלפני הסינון, או סובל כיום ממחלת פאג'ט, אוסטאומלציה, אוסטיאופורוזיס, פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס, חסר חמור בוויטמין D (רמת 25-hydroxyvitamin D‏≤ 5 נ"ג/מ"ל), על פי ההיסטוריה הרפואית. הערה: הפרעות במפרקים או ברקמות חיבור (כגון דלקת מפרקים) אינן עילה לאי הכללה. נבדקים הנוטלים ביספוספונטים או מקבלים טיפול מערכתי ארוך טווח (> ארבעה שבועות בששת החודשים האחרונים) בגלוקוקורטיקואידים, כגון פרדניזון (prednisone), אינם מתאימים להשתתפות במחקר. 

22. היסטוריה של תסמונת קושינג 

23. היסטוריה של מחלה ממארת בחמש השנים שלפני הסינון, להוציא מחלת סרטן של תאי בסיס או תאי קשקש שטופלה בהצלחה או מחלת סרטן מקומית בצוואר הרחם. כל מחלת סרטן שאינה מפושטת מותרת אם היא טופלה כהלכה בשנתיים שלפני הסינון. נבדקים הנמצאים בבירור רפואי לגבי מחלה ממארת אינם מתאימים למחקר. כל היסטוריה של סרטן כבד ראשוני היא עילה לאי הכללה במחקר. 

24. צריכת אלכוהול מופרזת כיום או בעבר, לתקופה > שלושה חודשים רצופים במהלך שנה אחת שלפני הסינון, או ממצאים המעידים על שתייה לשוכרה ב-30 הימים האחרונים, הבאה לידי ביטוי באחד מהממצאים הבאים:

1. רמת פוספטידילאתנול (PEth) > 20 נ"ג/מ"ל בזמן הסינון 

2. ציון ≥ 4 לגברים או ≥ 3 לנשים במבחן לזיהוי הפרעות שימוש באלכוהול (AUDIT-C), המעיד על שימוש משמעותי (מסוכן או פעיל) באלכוהול. 

25. היסטוריה של הפרעת שימוש בסמים או כל תלות אחרת בחומרים ממכרים (פרט לקפאין ולניקוטין), כפי שהיא מוגדרת במהדורה האחרונה של המדריך האבחוני והסטטיסטי למחלות נפש, בשנתיים שלפני הסינון. תוצאה חיובית בבדיקת סקר לסמים בשתן העשויה להעיד על שימוש בתרופת מרשם או על שימוש חוקי אינה עילה לאי הכללה במחקר. מוצרי קנביס וקנאבידיול (CBD) אינם עילה לאי הכללה במחקר. 

26. היסטוריה של מחלת אבני מרה סימפטומטית (אלא אם כן טופלה באמצעות כריתת כיס מרה), או כל מחלה סימפטומטית אחרת בדרכי המרה, הנמצאת בעיצומה. דלקת לבלב המשנית לאבני מרה (לרבות מיקרוליטיאזיס) היא עילה לאי הכללה במחקר. 

27. דלקת לבלב חריפה המשנית לאטיולוגיה שאיננה אבני מרה (לרבות מיקרוליטיאזיס) בששת החודשים האחרונים שלפני יום הסינון הראשון (כלומר, יום החתימה על ה-ICF). 

28. דלקת לבלב כרונית (יש לנבדק סימנים ותסמינים של פגיעה קבועה מתמשכת בלבלב). 

29. חריגות בעלות חשיבות קלינית בתוצאות המעבדה בזמן הסינון. ייתכן שיותרו בדיקות חוזרות לכל ערך במעבדה, לפי שיקול דעתו של החוקר. קבלת אחד או יותר מהערכים החריגים הבאים בבדיקות המעבדה תוביל לאי הכללת הנבדק במחקר: 

1. ALT‏ או ‏AST‏ ≥ 250 יח'/ל' 

2. פוספטזה בסיסית > 2 × הגבול העליון של הנורמה (ULN) 

3. בילירובין כולל גבוה (> 1.3 מ"ג/ד"ל). נבדקים עם רמת בילירובין לא ישיר גבוהה בדם מבודדת (רמת בילירובין ישיר תקינה) המשנית לתסמונת גילברט מתועדת רפואית, רשאים להתגייס למחקר 

4. טריגליצרידים  > 1000 מ"ג/ד"ל 

5. ערך INR‏ > 1.30 אלא אם כן הוא נובע מטיפול נגד קרישה. יתכן שנבדקים המקבלים טיפול בנוגדי קרישה יצטרכו לעצור את הטיפול בנוגדי קרישה לפני ביופסיית הכבד, על פי התקנות המקומיות. 

6. eGFR ‏< 50 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר לפי נוסחת chronic kidney disease-epidemiology)‏ (CKD-EPI)) לחישוב הקריאטינין.

7. ספירת טסיות דם < 100,000/מיקרוליטר. 

8. ציון MELD‏ > 12 

9. אלבומין ≤ 3.5 ג'/ד"ל 

30. תוצאה חריגה באק“ג לפי מפענח מרכזי העשויה, לדעת החוקר, להפריע להשתתפות במחקר. מרווח QTcF‏ ≥ 450 אלפיות השנייה לגברים או ≥ 470 אלפיות השנייה לנשים במנוחה (לפי מפענח מרכזי). 

31. התחלת שימוש בטיפולים המבוססים על אינקרטין, לרבות טיפולים מונותרפיים או משולבים < שישה חודשים מהסינון. 

32. שימוש בתרופות הבאות הגורמות לכבד שומני, הקשורות באופן היסטורי ל-NAFLD משנית, למשך יותר משבועיים רצופים במהלך 12 החודשים שלפני הסינון, או בכל זמן עד לשיבוץ באקראי: אמיודרון (amiodarone), מתוטקרסט (methotrexate), גלוקוקורטיקואידים מערכתיים, טטרציקלינים (יוצא מן הכלל: ניתן להשתמש בטטרציקלין מקומי לטיפול בבעיות עור), טמוקסיפן (tamoxifen), אסטרוגנים או סטרואידים אנבוליים במינונים העולים על אלו המשמשים בטיפול הורמונלי חליפי. שימוש בקורטיקוסטרואידים הנלקחים בשאיפה או לטיפול מקומי או שימוש קצר טווח, לא רציף, בקורטיקוסטרואידים בהזרקה לתוך מפרק (לדוגמה, לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית) הוא מותר. 

33. שימוש בחומרים הרעילים לכבד, הקשורים לפגיעה בכבד, כולל, בין היתר, נפזודון (nefazodone), איזוניאזיד (isoniazid), חומצה ולפרואית (valproate) וקרבמזפין (carbamazepine), בעת הסינון. 

34. השימוש בביספוספונטים, מודולטורים בררניים של הקולטן לאסטרוגן, מעכבי ליגנד receptor activator of nuclear factor kappa-B ‏(RANK) או תרופות אנבוליות, כגון הורמון בלוטת יותרת התריס אנושי סינתטי, מעכבי סקלרוסטין, המשמשים לטיפול בבעיות בעצמות, בזמן הסינון (או בכל עת במהלך המחקר) 

35. כל חשיפה קודמת לפגוזפרמין או לכל אנלוג ניסיוני אחר ל-FGF21 או ל-FGF19, לרבות, בין השאר, LY2405319‏, LY3025876‏, BMS 986036‏ (פגבלפרמין [pegbelfermin]), BMS 986171‏, PF 05231023‏, PF-06645849‏, AKR-001 (אפרוקסיפרמין [efruxifermin]), BOS-580‏, NGM282 (אלדפרמין [aldafermin]) או מוצרים המפעילים את FGFR1.

36. כל תרופה ניסיונית שהיא מולקולה קטנה (ישות כימית חדשה) במהלך 30 הימים או מולקולה גדולה (תרופה ביולוגית) במהלך 90 הימים או חמש פעמים זמן מחצית החיים, הארוך מביניהם, שלפני יום 1, אם ידוע. 

37. נבדקים הלוקחים ויטמין E‏ (> 400 יח'/יום) חייבים לקבל מינון יציב במשך לפחות שישה חודשים לפני הביופסיה של הסינון (שימוש בעבר או במסגרת מחקר). 

38. תיאזולידינדיונים (לדוגמה, פיוגליטזון [pioglitazone]) אסורים לשימוש אלא אם כן הטיפול בהם היה יציב במשך שלושה חודשים לפני הביופסיה של הסינון (בעבר או במסגרת מחקר). 

39. נבדקים המטופלים כיום בטיפול מאושר המותווה ספציפית לטיפול ב-NASH על פי רישיון באותו אזור. 

40. משתתף כיום במחקר אחר או השתתף במחקר על חומר ניסיוני או השתמש במכשיר ניסיוני ב-30 הימים שלפני קבלת המנה הראשונה של ה-IP. 

41. אינו מסוגל לעבור ביופסיית כבד באופן בטיחותי, מכל סיבה. 

42. נבדק שאינו מסוגל לצום לצורך הליכי המחקר, מכל סיבה. באופן ספציפי, נבדקים עם T2DM שיש להם היסטוריה של היפוגליקמיה סימפטומטית בעלת חשיבות קלינית או שהיו להם בעיות עם צום בעבר, לא יוכלו להתגייס למחקר. ייתכן שנבדקים עם T2DM יצטרכו להתייעץ עם הרופא המטפל שלהם לגבי המועדים המיטביים ללקיחת התרופות, כדי לאפשר להם לצום בבטחה לצורך הליכי המחקר. 

43. כל ממצא חריג בעור או בדופן הבטן שיפריע בהזרקה SC לאזור הבטן.

44. רגישות יתר ידועה למרכיבי ה-IP (ראה ב-IB על פגוזפרמין), היסטוריה של תגובה אלרגית חמורה או תגובות אנפילקטיות לתרופה ביולוגית אחרת, או היסטוריה של תגובה של רגישות יתר חמורה שלדעת החוקר עלולה לסכן את הנבדק, אם הוא יקבל IP. 

45. הרה או מיניקה, או מתכננת להרות או להניק בזמן ההשתתפות במחקר זה או במהלך 30 הימים לאחר קבלת המנה האחרונה של ה-IP. 

46. עובד של מרכז המחקר המעורב בביצוע המחקר. 

47. כל נבדק המתגורר במוסד מתוקף צו בית משפט או החלטה מנהלית, ונבדקים שאינם מסוגלים להבין את אופיו, חשיבותו והיקפו של המחקר ואת הסיכונים הטמונים בו. אנשים שאינם כלואים, המאושפזים במוסד מתוקף צו בית משפט או החלטה מנהלית. נבדקים הנחשבים נתמכים בעיני היזם, החוקר או מרכז הניסוי לא ייכללו במחקר. 

48. כל ממצא אחר בעל חשיבות קלינית (לרבות ממצאים מקריים במהלך הסינון), הפרעות או טיפול קודם, שלדעת החוקר או נציג המעקב הרפואי (או בא כוחו), יגרמו לכך שהנבדק לא יתאים להשתתפות במחקר או לא יהיה מסוגל להיענות לדרישות הטיפול והפרוטוקול. 

 

פרטי התקשרות:

צוות מחקרים כבד 03-7644924

מייל: גל חורי  galch@assuta.co.il